Aspekty kardiologiczne antykoncepcji farmakologicznej

Marek Kośmicki, Warszawa

IX Gdańskie Spotkania z Etyką Lekarską: „Aspekty kliniczne i etyczne antykoncepcji”            

Gdański Uniwersytet Medyczny: 12 kwietnia 2014 r.

 

Antykoncepcja jest szeroko stosowana w wielu krajach. Jej zastosowanie          na całym świecie w ciągu minionych 20 lat wzrosło z 54,8% w 1990 r. do 63,3% w 2010 r. Przewiduje się, że bezwzględna liczba kobiet zamężnych, które korzystają z jakiejkolwiek antykoncepcji lub które mają tzw. „niezaspokojoną potrzebę planowania rodziny” może wzrosnąć w skali świata z 900 mln w 2010 r. do 962 mln w 2015 r. Uważa się, że ten wzrost będzie widoczny w większości rozwijających się krajów [1]. W Niemczech w ostatniej dekadzie XX w., wśród zamężnych lub pozostających w związku użytkowniczek antykoncepcji, najczęściej stosowana była „pigułka”, czyli farmakologiczna doustna hormonalna antykoncepcja [2]. Podobnie w Danii na przełomie I i II dekady XXI w. użytkowniczki stosowały co najmniej 9 rodzajów antykoncepcji farmakologicznej, różniących się składem działających hormonów; z czego najczęściej wybierały formy doustne, rzadziej parenteralne: hormonalny pierścień dopochwowy, plaster antykoncepcyjny lub implanty podskórne [3]. Rodzaje antykoncepcji farmakologicznej (hormonalnej) dostępne obecnie w Polsce podano w tabeli 1. Działającymi składnikami antykoncepcji farmakologicznej są hormony: estrogeny i progestageny. Stosuje się tabletki dwuskładnikowe (jedno, dwu lub trójfazowe) oraz tabletki, bądź środki jednoskładnikowe: tabletki zawierające wyłącznie progestageny (minitabletka gestagenna) i preparaty gestagenne w iniekcjach lub implantach.

 

Już przed kilkudziesięcioma laty, we wczesnym okresie wprowadzania antykoncepcji farmakologicznej, zauważono, że jej stosowanie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia kilku poważnych powikłań, zależnych od zakrzepicy żylnej (choroba zakrzepowo-zatorowa) lub tętniczej (zatorowość płucna, zawał serca, udar mózgu oraz zakrzepica tętnicza obwodowa - o innej lokalizacji). Objawy kliniczne centralnej zatorowości tętniczej zależą od lokalizacji zatoru: jeżeli dotyczą tętnicy wieńcowej, są przyczyną ostrego zespołu wieńcowego (zawału serca); a jeżeli dotyczą naczynia mózgowego – udaru niedokrwiennego mózgu. Podobnie objawy kliniczne obwodowej zatorowości tętniczej zależą również od jej lokalizacji – np. sinica i inne cechy niedokrwienia prawej stopy i podudzia mogą być spowodowane ostrą tętniczą zatorowością prawej kończyny dolnej. Zatorowość płucna jest zatorowością tętniczą (zator tętnicy płucnej), ale może być również zaliczana do zatorowości żylnej, ponieważ pierwotnie zakrzep powstaje w układzie żylnym (zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych). Wkrótce po wprowadzeniu w latach 1960. doustnej antykoncepcji zauważono, że jej stosowanie wiąże się ze wzrostem występowania zawału serca u kobiet. W ostatnich dekadach kilkakrotnie zmieniano zawartość hormonów w złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Dawka estrogenu została zmniejszona do 20-30 mcg etynylo-estradiolu w tzw. preparatach o niskiej dawce i opracowano nowe progestageny w celu zminimalizowania niekorzystnego wpływu androgenów [4].

 

Jedne z pierwszych badań przeprowadzili Mann i wsp. [5], którzy analizowali stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek z zawałem serca i w grupie kontrolnej (bez zawału). Okazało się, że wśród kobiet, które stosowały antykoncepcję farmakologiczną w ostatnim miesiącu przed przyjęciem do szpitala u 29,3% z nich wystąpił zawał serca, natomiast u 8,4% nie stwierdzono zawału serca. Oceniano roczny wskaźnik przyjęć do szpitala z powodu zawału serca nie zakończonego zgonem. Okazało się, że wyniósł on 2,1 na 100 000 u zamężnych kobiet w wieku 30-39 lat, które nie stosowały doustnej antykoncepcji i 5,6 na 100 000 u zamężnych kobiet, które ją stosowały. Stwierdzono również, że ryzyko wystąpienia zawału serca znacznie zwiększało się wraz z wiekiem pacjentek. W grupie wiekowej 40 - 44 lat wskaźnik ten odpowiednio wynosił: 9,9 i 56,9 na 100 000. W innym badaniu [6] dokonano analizy 219 zgonów z powodu zawału serca u kobiet w wieku poniżej 50 lat. Porównano ich historie chorób z żyjącymi z grupy kontrolnej w tym samym wieku. Wykazano, że częstotliwość stosowania doustnej antykoncepcji w ostatnim miesiącu przed śmiercią była istotnie większa w grupie z zawałem serca niż w analogicznym miesiącu w grupie kontrolnej, a średni czas użytkowania antykoncepcji hormonalnej był dłuższy. Brak było informacji na temat palenia papierosów, ale wiadomo, że odsetek kobiet leczonych z powodu nadciśnienia lub cukrzycy był większy wśród tych, które zmarły, niż w grupie kontrolnej. Nie zmieniało to ogólnego wniosku, że ryzyko zawału serca zakończonego zgonem, było większe u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, a w szczególności w starszych grupach wiekowych. Ta obserwacja została potwierdzona nieco później również przez innych autorów [7]. Na początku XXI w. Khader i wsp. [8] przeprowadzili meta-analizę wyników przeprowadzonych badań dotyczących ryzyka sercowo-naczyniowego użytkowniczek doustnej antykoncepcji. Okazało się, że kobiety, które stosowały złożone doustne tabletki antykoncepcyjne miały zwiększone ryzyko wystąpienia zawału serca, zwłaszcza w obecności innych czynników ryzyka, takich jak: palenie papierosów (powyżej 15 sztuk dziennie), źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, otyłość, cukrzyca, zaburzenia lipidowe oraz wiek 30-35 lat.

 

U kobiet z wadami serca bezpieczeństwo stosowania antykoncepcji hormonalnej jest ściśle zależne od stopnia zaawansowania wady i jej następstw hemodynamicznych, a zwłaszcza od ryzyka zakrzepowo-zatorowego – szczególnie istotnego u chorych ze sztucznymi zastawkami serca - i od zatorów paradoksalnych (istotnych w niektórych wadach wrodzonych). Zator skrzyżowany (paradoksalny) dotyczy stanu, kiedy zator z układu żylnego przedostaje się do układu tętniczego przez otwór pomiędzy lewą i prawą częścią serca, powodując udar mózgu, zator naczyń trzewnych lub ostre niedokrwienie kończyn. Może być pierwszą manifestacją przetrwałego otworu owalnego, ze źródłem materiału zatorowego w układzie żylnym powierzchownym. U chorych, u których rozpoznaje się zatorowość tętnic obwodowych, poszukując źródła zatorowości, zawsze należy uwzględnić możliwość wystąpienia zatoru skrzyżowanego. W poszukiwaniu źródła materiału zatorowego konieczne jest wdrożenie diagnostyki ultrasonograficznej układu żylnego, w tym także powierzchownego, oraz echokardiografii serca [9]. We wrodzonych wadach serca przeciwwskazane jest stosowanie złożonych tabletek antykoncepcyjnych w sytuacjach klinicznych związanych z: sinicą, nadciśnieniem płucnym, reakcją Eisenmergera, krążeniem typu Fontana, migotaniem lub trzepotaniem przedsionków, niewydolnością serca ze znacznym uszkodzeniem budowy i funkcji lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory, FW, poniżej 30%), a także w nadciśnieniu tętniczym, szczególnie występującym w koarktacji aorty oraz w stanie po zapaleniu wsierdzia. Choroba zastawkowa powikłana: nadciśnieniem płucnym, migotaniem przedsionków oraz ostrym i podostrym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia w wywiadach wiąże się z podwyższonym ryzykiem, które znacznie się zwiększa podczas stosowania antykoncepcji hormonalnej. U chorych ze sztucznymi zastawkami, leczonymi przewlekłe przeciwkrzepliwie i stosującymi tego rodzaju antykoncepcję, konieczna jest częstsza kontrola wskaźnika INR. Natomiast stosowanie złożonych tabletek antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet ze sztuczną zastawką mechaniczną o istotnie zwiększonym ryzyku zakrzepowo-zatorowym, np. kulkową (typu Starr Edwards), jednopłatkową uchylno-dyskową, mechaniczną lub biologiczną zastawką trójdzielną. Nieco mniejsze, ale nadal istotne ryzyko wiąże się ze sztucznymi zastawkami dwupłatkowymi uchylno-dyskowymi [9].

 

Przewlekłe stosowanie doustnej antykoncepcji może lekko podnosić ciśnienie tętnicze u niektórych kobiet i w efekcie może zwiększać ogólne ryzyko sercowo-naczyniowe. Wczesne badania epidemiologiczne z zastosowaniem wysokich dawek estrogenu ujawniły średni wzrost wartości ciśnienia tętniczego o 3 do 6 mmHg skurczowego i 2 do 5 mmHg rozkurczowego, z ujawnieniem się nowego nadciśnienia u około 5% kobiet. Ta tendencja była wyraźniej zaznaczona u chorych, które wcześniej miały nadciśnienie podczas ciąży oraz u tych, które miały dodatnie wywiady rodzinne w kierunku nadciśnienia. Chociaż wzrost nadciśnienia zazwyczaj bywa niewielki, to jednak trudne do opanowania nadciśnienie złośliwe również może się ujawnić. Głównym problemem związanym ze wzrostem wartości ciśnienia tętniczego indukowanym doustną antykoncepcją jest rozwój utrwalonego nadciśnienia i w konsekwencji przedwczesne występowanie chorób układu sercowo-naczyniowego, szczególnie u kobiet palących papierosy. Odstawienie doustnej antykoncepcji zazwyczaj prowadzi do powrotu do wyjściowych wartości ciśnienia w ciągu 2 do 12 miesięcy, ale proteinuria może się utrwalić [10,11].

 

Objawy kliniczne zatoru tętnicy płucnej zależą od kalibru i liczby zajętych naczyń. Mogą obejmować: nagłą duszność, sinicę, często chwilowe omdlenie i ból w klatce piersiowej oraz odkrztuszanie krwi. Niekiedy pierwszym objawem może być nagły zgon chorego. Zatorowość płucna występuje, gdy skrzepy krwi, które mogą powstać w każdej części ciała, najczęściej w żyłach kończyn dolnych, dostaną się z krwią do płuc i tam się osadzają. Zwiększoną tendencję do procesów zakrzepowo-zatorowych stwierdza się w okresach długotrwałego unieruchomienia - na przykład w czasie choroby (leżenie, gips) – a także w chorobach nowotworowych oraz u kobiet stosujących tabletki antykoncepcyjne [12,13].

 

Ostatnio stwierdzono niebezpieczną interakcję doustnej antykoncepcji dwuskładnikowej
i dwóch
  leków antydepresyjnych: citalopramu i escitalopramu. Oba leki stosowane w ciężkiej depresji są inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. Ustalono, że wyższe dawki (citalopram powyżej 40 mg/d; escitalopram powyżej 20 mg/d) mogą wydłużać odstęp QT  w elektrokardiogramie i powodować potencjalnie śmiertelny komorowy częstoskurcz polimorficzny (torsades de pointes), który może prowadzić do nagłego zatrzymania krążenia. Oba leki są metabolizowane w wątrobie poprzez cytochrom P450 (CYP) enzymu 2C19. W badaniach in vitro przeprowadzonych na mikrosomach ludzkiej wątroby stwierdzono, że doustna antykoncepcja może hamować enzymy CYP2C19 oraz CYP3A4 i w efekcie może podwyższać stężenie w surowicy obu leków antydepresyjnych, co zwiększa ryzyko wystąpienia torsades de pointes [14,15].  

 

We współczesnej Danii (lata: 1995-2009) zapadalność na 100 tysięcy kobieto-lat wystąpienia zarówno pierwszego  udaru niedokrwiennego mózgu jak i zawału serca u kobiet nie będących w ciąży w wieku 15-49 lat ma stałą tendencję wzrostową. Ponieważ antykoncepcja farmakologiczna jest w tym kraju szeroko stosowana przez kobiety, powstała hipoteza, że wszystkie trzy wskaźniki epidemiologiczne (zapadalność na udar, zawał serca i stosowanie antykoncepcji hormonalnej) mogą być ze sobą powiązane. Lidegaard Ř. i wsp. [3] z Uniwersytetu w Kopenhadze, opublikowali niedawno wyniki 15-letniego Duńskiego historycznego badania kohortowego, oceniającego ryzyko udaru niedokrwiennego (zakrzepowego) mózgu  i zawału serca, związanych z nowszą hormonalną antykoncepcją. W badaniu uczestniczyło 1 626 158 niebędących w ciąży kobiet, w wieku 15-49 lat, bez chorób układu krążenia lub nowotworów w wywiadach. W ciągu ponad 14 milionów osobo-lat obserwacji, wystąpiło 3311 udarów niedokrwiennych i 1725 zawałów serca. Oceniano ryzyko względne (RR) wystąpienia centralnej zakrzepicy tętniczej (udaru zakrzepowego i zawału serca) w porównaniu z nieużywaniem, aktualnego stosowania doustnej antykoncepcji typu progesteronu, która zawierała etynyloestradiol w dawce 30-40 mcg lub 20 mcg. Okazało się, że wprawdzie bezwzględne ryzyka powstawania udaru zakrzepowego i zawału serca, związanych ze stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych były niskie, to jednak kobiety, które stosowały doustne środki antykoncepcyjne z etynyloestradiolem w dawce 30 do 40 mcg, miały ryzyko zakrzepicy tętniczej od 1,3 do 2,3 razy wyższe od ryzyka wśród niestosujących. Natomiast kobiety, które stosowały pigułki z etynyloestradiolem w dawce 20 mcg, miały ryzyko, które było 0,9 do 1,7 razy wyższe, z jedynie niewielkimi różnicami zależnymi od rodzaju progestagenu. Dla plastrów przezskórnych, odpowiednie ryzyka względne udaru niedokrwiennego i zawału serca wynosiły: 3,2 i 0; a dla hormonalnego pierścienia dopochwowego, odpowiednio: 2,5 i 2,1. Autorzy duńscy szacują, że wśród 10 000 kobiet stosujących desogestrel z etynyloestradiolem w dawce 20 mcg przez 1 rok 2 będą miały zakrzepicę tętniczą i 6,8 kobiet, stosujących ten sam środek antykoncepcyjny, będzie miało zakrzepicę żylną [3]. Chociaż zakrzepica żylna jest trzy do czterech razy częstsza od zakrzepicy tętniczej u młodych kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną, ten drugi rodzaj zakrzepicy jest związany z wyższą śmiertelnością i poważniejszymi konsekwencjami dla tych, które przeżyją.

 

Dlatego przedstawione dane powinny być brane pod uwagę, podczas wystawiania recept na antykoncepcję farmakologiczną. Jest to problem zupełnie inny niż kwestia klauzuli sumienia przy wystawianiu i realizacji recept na środki antykoncepcyjne.       

 

Piśmiennictwo

  1. Alkema L, et al. National, regional, and global rates and trends in contraceptive prevalence and unmet need for family planning between 1990 and 2015: a systematic and comprehensive analysis. Lancet. 2013; 381: 1642-52.
  2. Cleland J, and Shah IH. The contraceptive revolution: focused efforts are still needed. Lancet 2013; 381: 1604-6.
  3. Lidegaard Ř, et al. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med 2012; 366: 2257-66.
  4. Tanis BC. Oral contraceptives and the risk of myocardial infarction. Eur Heart J 2003; 24: 377-80.
  5. Mann JI, et al. Myocardial infarction in young women with special reference to oral contraceptive practice. BMJ 1975; 2: 241-5.
  6. Mann JI, Inman WHW. Oral contraceptives and death from myocardial infarction. BMJ 1975; 2: 245-8.
  7. Layde PM, Beral V. Further analyses of mortality in oral contraceptive users; Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. Lancet 1981; 1:541-6.
  8. Khader YS, et al. Oral contraceptives use and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. Contraception 2003; 68 (1): 11–7.
  9. Dąbrowska-Kogucka A. Doustne środki antykoncepcyjne a choroby układu sercowo-naczyniowego. W: Świątecka G. i Kornacewicz-Jach Z. Choroby serca u kobiet. Wydanie II. Via Medica Gdańsk 2007: 189-205.
  10. Hulisz D, Lagzdins M. Drug-Induced Hypertension. US Pharmacist. 2008;33(9):HS11-HS20.
  11. August P. Hypertension in women. Adv Chronic Kidney Dis. 2013 Sep;20(5):396-401.
  12. Stegeman BH, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2013;347:f5298.
  13. de Bastos M, et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Mar 3;3:CD010813. doi:10.1002/14651858.CD010813.pub2.
  14. Sheeler RD, et al. Considerations on safety concerns about citalopram prescribing. Mayo Clin Proc. 2012;87(11):1042–5.
  15. Marnach ML et al. Current issues in contraception. Mayo Clin Proc. 2013;88(3):295-9.

 


Tabela 1.

 

Farmakologiczne/hormonalne metody antykoncepcyjne dostępne w Polsce

_____________________________________________________________________  

1.         Dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna

2.         Doustne preparaty antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen (tzw. minitabletka)

3.         Hormonalna wkładka wewnątrzmaciczna

4.         Iniekcje hormonalne (progestagenowe)

5.         Implanty podskórne

6.         Antykoncepcja transdermalna (Plaster antykoncepcyjny)

7.         Hormonalny pierścień dopochwowy

______________________________________________________________________